Manual Integral de Prevención de Demencias

Manual Integral de Prevención de Demencias

Academia Global de Neurociencia Preventiva (AGNP)

Arquitectura General

· 12 Partes (una por dominio estratégico)
· 120 Capítulos (10 por parte)
· 360 Secciones (3 por capítulo)
· 1.800 Subsecciones (5 por sección)
· Apéndices y recursos digitales complementarios

Autoría: Consejo Editorial Internacional presidido por el Dr. Javier Mendoza, PhD (Harvard Medical School), con más de 80 especialistas de 30 países.
Formato: Obra impresa modular en 12 volúmenes + plataforma digital viva con actualización anual versionada.
Nivel: Postgrado, investigadores, clínicos, decisores en salud pública y profesionales de la neurociencia traslacional.
Sistema de evidencia: GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) explícito en cada sección; recuadros de “Controversias activas” en cada parte.

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Prefacio del Consejo Editorial

Nota Metodológica y Código Ético

· Declaración de conflictos de intereses.
· Criterios de inclusión de la evidencia: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios longitudinales de cohortes con más de 10 años de seguimiento, metaanálisis con más de 5.000 participantes.
· Jerarquía GRADE adaptada a intervenciones preventivas.
· Proceso de revisión por pares internos y externos.
· Compromiso de actualización continua en la plataforma digital.

Mapa de navegación hipervinculado (versión impresa: diagrama desplegable al inicio de cada volumen).

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PARTE I: NEUROBIOLOGÍA MOLECULAR DE LA DEMENCIA Y FACTORES DE RIESGO EMERGENTES

Resumen ejecutivo: Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas. Vulnerabilidad neuronal selectiva, cascadas patológicas, y nuevos actores como el exposoma, la autofagia y la inflamación sistémica. Incluye las diferencias por sexo biológico y la influencia del microambiente cerebral.

Capítulos:

1. Vulnerabilidad neuronal selectiva y patrones de propagación
1.1 Células piramidales de la capa II de la corteza entorrinal
1.2 Neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal
1.3 Locus coeruleus: la primera parada de la degeneración
1.4 Hipótesis de la conectividad transináptica y prionoide
1.5 Organoides cerebrales para modelar la vulnerabilidad
2. Cascada amiloide revisada: de la hipótesis lineal a la disfunción sináptica
2.1 Procesamiento de APP y secretasas
2.2 Oligómeros solubles como especie tóxica principal
2.3 Depósito vascular: angiopatía amiloide cerebral
2.4 Interacción amiloide-tau en la propagación
2.5 Controversias: ¿detonante o espectador? Evidencia de ensayos anti-amiloide
3. Biología de tau y neurodegeneración filamentosa
3.1 Isoformas, fosforilación y conformaciones patológicas
3.2 Disfunción microtubular y estrés del retículo endoplásmico
3.3 Tau en enfermedades concomitantes (demencia frontotemporal, parkinsonismos)
3.4 Biomarcadores de tau específicos de región (PET, plasma)
3.5 Tau como diana terapéutica más allá del Alzheimer
4. Neuroinflamación y respuesta inmune innata
4.1 Microglía: fenotipos homeostático, DAM, y neurodegenerativo
4.2 Astrocitos reactivos y pérdida de soporte trófico
4.3 Vía del complemento y poda sináptica aberrante
4.4 Inflamación sistémica y barrera hematoencefálica
4.5 Biomarcadores inflamatorios en LCR y sangre (TREM2, YKL-40)
5. Sistema glinfático y drenaje linfático meníngeo
5.1 Acuaporina-4 y flujo de líquido intersticial durante el sueño
5.2 Disfunción glinfática como biomarcador preclínico
5.3 Factores que deterioran el drenaje (hipertensión, apnea del sueño)
5.4 Imagen del sistema glinfático en humanos (RM con contraste)
5.5 Perspectivas terapéuticas: mejora del clearance
6. Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo
6.1 Dinámica mitocondrial: fisión, fusión y mitofagia
6.2 Especies reactivas de oxígeno y daño al ADNmt
6.3 Cascada de calcio y apertura del poro de transición de permeabilidad
6.4 Relación con la resistencia a la insulina cerebral
6.5 Mitocondrias como diana de compuestos neuroprotectores
7. Metabolismo energético cerebral y resistencia a insulina
7.1 Hipometabolismo de glucosa en regiones temporoparietales (FDG-PET)
7.2 Papel de los transportadores GLUT y la disfunción endotelial
7.3 Cuerpos cetónicos como combustible alternativo
7.4 Insulina intranasal: ensayos clínicos y perspectivas
7.5 Interacción con APOE4 y metabolismo lipídico
8. Epigenética del envejecimiento y la neurodegeneración
8.1 Metilación del ADN y relojes epigenéticos (Horvath, GrimAge)
8.2 Modificaciones de histonas y accesibilidad de la cromatina
8.3 ARN no codificantes (miR, lncRNA) en la regulación de genes de riesgo
8.4 Herencia transgeneracional de la resiliencia cognitiva
8.5 Edición epigenética con CRISPR-dCas9: horizonte preclínico
9. Genética de la demencia: más allá de APOE4
9.1 Estudios GWAS y puntuaciones de riesgo poligénico
9.2 Genes de riesgo en vías endosomales, lipídicas e inmunitarias
9.3 Demencia autosómica dominante y su valor como modelo preventivo (DIAN)
9.4 Interacción gen-ambiente: el papel del exposoma temprano
9.5 Consejo genético y cascade testing en familias
10. Sexo, género y vulnerabilidad cerebral
10.1 Epidemiología diferencial: ¿por qué dos tercios son mujeres?
10.2 Transición menopáusica, estrógenos y sinapsis
10.3 Embarazo y preeclampsia como ventanas de riesgo
10.4 Terapia hormonal: evidencia de ensayos clínicos (KEEPS, ELITE)
10.5 Cromosoma X, mosaicismo y escape de inactivación

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PARTE II: DETERMINANTES SOCIALES, CICLO VITAL Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA DEMENCIA

Resumen ejecutivo: Por primera vez en un manual de neurociencia preventiva, se dedica una parte entera a los determinantes estructurales y sociales del riesgo. Aborda la desigualdad, el racismo, la contaminación ambiental, el nivel educativo, y propone un modelo de curso vital para la prevención equitativa.

Capítulos:

1. Epidemiología global del Alzheimer y demencias
1.1 Incidencia, prevalencia y proyecciones regionales
1.2 Transición demográfica y carga de enfermedad en países de renta baja y media
1.3 Mortalidad y años de vida ajustados por discapacidad (AVAD)
1.4 Variabilidad étnica en riesgo y presentación clínica
1.5 Estrategias de vigilancia epidemiológica de la OMS
2. Determinantes sociales de la salud cerebral
2.1 Nivel educativo y alfabetización en salud
2.2 Ingresos, empleo y estabilidad habitacional
2.3 Discriminación racial y estrés crónico: vías biológicas
2.4 Acceso a sistemas de salud y diagnóstico precoz
2.5 Políticas intersectoriales para la equidad
3. Curso vital y períodos críticos de vulnerabilidad
3.1 Desarrollo prenatal y primera infancia: programación neurológica
3.2 Adolescencia y reserva cognitiva: educación y plasticidad
3.3 Edad adulta: hipertensión, obesidad y riesgo acumulado
3.4 Tercera edad: fragilidad, polifarmacia y resiliencia
3.5 Modelo de curso vital de la Lancet Commission (2024)
4. Exposoma y contaminantes ambientales
4.1 Contaminación atmosférica por partículas finas (PM2.5) y neurodegeneración
4.2 Metales pesados (plomo, cadmio, arsénico)
4.3 Pesticidas y disruptores endocrinos (organofosforados, bisfenol A)
4.4 Microplásticos y nanoplásticos: una amenaza emergente
4.5 Evaluación de riesgo y principio de precaución
5. Alcohol, tabaco y otras sustancias
5.1 Alcohol: curva en J, atrofia cerebral y alteración del sueño REM
5.2 Tabaco y nicotina: paradoja epidemiológica y mecanismos vasculares
5.3 Cannabis, opioides y psicofármacos en el envejecimiento
5.4 Policonsumo y síndromes amnésicos adquiridos
5.5 Estrategias de reducción de daños en salud cerebral
6. Pérdida auditiva, visual y estimulación sensorial
6.1 Hipoacusia como principal factor de riesgo modificable
6.2 Mecanismos: sobrecarga cognitiva, aislamiento social y atrofia temporal
6.3 Prótesis auditivas e implantes cocleares: evidencia de los ensayos ACHIEVE
6.4 Déficit visual y cataratas: impacto en la cognición
6.5 Entornos sensorialmente enriquecidos y riesgo de demencia
7. Educación y reserva cognitiva a lo largo de la vida
7.1 Modelos de reserva: pasiva (estructural) vs. activa (funcional)
7.2 Calidad educativa, no solo años de escolarización
7.3 Formación continua y aprendizaje en la edad adulta
7.4 Bilingüismo y reserva cognitiva: mecanismos de control ejecutivo
7.5 Intervenciones educativas para poblaciones vulnerables
8. Soledad, aislamiento social y redes comunitarias
8.1 Epidemiología de la soledad en el siglo XXI
8.2 Vías neuroendocrinas: cortisol, inflamación y neurogénesis
8.3 Intervenciones grupales y cohesión social (estudio FINGER social)
8.4 Voluntariado y propósito intergeneracional
8.5 Diseño urbano y ciudades amigables con la demencia
9. Racismo estructural y disparidades étnicas en demencia
9.1 Sobrerrepresentación del riesgo en poblaciones afrodescendientes y latinas
9.2 Racismo como estresor crónico: telómeros y carga alostática
9.3 Sesgos en las herramientas diagnósticas neuropsicológicas
9.4 Representación en ensayos clínicos: el imperativo de la diversidad
9.5 Hacia una neurociencia preventiva antirracista
10. Construyendo un índice de riesgo socio-ecológico para demencia
10.1 Integración de determinantes individuales y contextuales
10.2 Modelos multinivel y análisis geoespacial
10.3 Aplicación en planificación de salud pública
10.4 Herramientas digitales de estratificación poblacional
10.5 Monitoreo de desigualdades en prevención de demencia

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PARTE III: REDES NEURONALES, RESERVA Y PATOGÉNESIS DE LA DESCONEXIÓN

Resumen ejecutivo: Análisis de la arquitectura funcional del cerebro y su deterioro progresivo. Incorpora la demencia mixta (Alzheimer + enfermedad cerebrovascular) y los sistemas de neurotransmisión. Incluye un capítulo puente sobre la estadificación biológica integrada.

Capítulos:

1. Topología de las redes en estado de reposo y vulnerabilidad
1.1 Red por defecto (default mode network) y depósito amiloide
1.2 Red de atención dorsal y control ejecutivo en envejecimiento
1.3 Red de saliencia y detección de estímulos relevantes
1.4 Teoría de la desconexión: desde los estudios de Geschwind
1.5 Hiperconectividad transitoria como mecanismo compensatorio
2. Redes hipocampales, memoria episódica y navegación espacial
2.1 Subcampos hipocampales (CA1, CA3, giro dentado) y neurogénesis adulta
2.2 Células de lugar y grilla: deterioro precoz en Alzheimer
2.3 Separación de patrones y déficit en contextos similares
2.4 Evaluación con RM de ultra-alto campo (7T)
2.5 Rehabilitación de la navegación espacial con realidad virtual
3. Sistema colinérgico: diana clásica y nuevas perspectivas
3.1 Núcleo basal de Meynert y proyecciones corticales
3.2 Acetilcolina, atención y plasticidad sináptica
3.3 Inhibidores de la acetilcolinesterasa: ¿más que síntoma?
3.4 Imagen colinérgica con PET (FEOBV) y progresión
3.5 Estimulación colinérgica no farmacológica
4. Sistemas noradrenérgico y serotoninérgico
4.1 Locus coeruleus y respuesta al estrés: el primer foco de tau
4.2 Noradrenalina, vigilia y limpieza glinfática
4.3 Núcleos del rafe, serotonina y síntomas neuropsiquiátricos prodrómicos
4.4 Antidepresivos serotoninérgicos y riesgo de demencia: evidencia contradictoria
4.5 Neuromodulación noradrenérgica como terapia preventiva
5. Sistemas dopaminérgico y GABAérgico
5.1 Vía mesocortical y motivación en el envejecimiento
5.2 Déficit dopaminérgico en demencia con cuerpos de Lewy
5.3 GABA, ritmos oscilatorios y coherencia de red
5.4 Benzodiacepinas y riesgo de deterioro cognitivo
5.5 Modulación GABAérgica para restaurar la dinámica de red
6. Enfermedad de pequeños vasos y contribución vascular
6.1 Hiperintensidades de sustancia blanca y microsangrados
6.2 Angiopatía amiloide cerebral: sinergia con Alzheimer
6.3 Hipoperfusión crónica e isquemia silente
6.4 Rigidez arterial y pulsatilidad como biomarcadores
6.5 Modelos animales de patología mixta
7. Demencia mixta: la regla, no la excepción
7.1 Definición neuropatológica: Alzheimer + vascular + TDP-43 (LATE)
7.2 Epidemiología: más del 50% de los casos clínicos tienen patología múltiple
7.3 Correlación clínico-patológica: ¿qué determina el fenotipo?
7.4 Implicaciones para la prevención: abordar todos los frentes
7.5 Biomarcadores de patología mixta en vida
8. Reserva cognitiva y reserva cerebral
8.1 Sustrato estructural: volumen intracraneal, sinapsis
8.2 Reserva funcional: eficiencia de red y compensación
8.3 Factores que construyen reserva desde la infancia
8.4 Medición de la reserva: RM, conectividad y estimulación magnética
8.5 Intervenciones que aumentan la reserva en la vejez
9. Música, bilingüismo y enriquecimiento ambiental
9.1 Música: conectividad interhemisférica y neuroplasticidad
9.2 Formación musical y reserva en el cuerpo calloso
9.3 Bilingüismo: retraso en la edad de diagnóstico
9.4 Enriquecimiento ambiental en modelos animales: BDNF y neurogénesis
9.5 Prescripción de actividades complejas como intervención preventiva
10. Estadificación biológica integrada: un modelo para la prevención de precisión
10.1 Más allá del ATN: incorporando inflamación (I) y vascular (V) (ATNIV)
10.2 Esquemas de estadificación: desde la fase preclínica al deterioro avanzado
10.3 Umbrales para intervenir en cada biomarcador
10.4 Hacia un sistema TNM para la demencia
10.5 Utilidad clínica y aceptabilidad del diagnóstico biológico en asintomáticos

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PARTE IV: DIAGNÓSTICO DE PRECISIÓN: BIOMARCADORES, IMAGEN Y EVALUACIÓN MULTIMODAL

Resumen ejecutivo: Los últimos avances en biomarcadores plasmáticos, PET de última generación, evaluación neuropsicológica culturalmente justa, y el uso de inteligencia artificial para la detección precoz y el pronóstico.

Capítulos:

1. El marco ATN y su evolución
2. Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo: Aβ42/40, p-tau, t-tau
3. Biomarcadores en sangre: revolución en diagnóstico mínimamente invasivo
3.1 p-tau217, p-tau181, p-tau231
3.2 Aβ42/40 plasmático y GFAP
3.3 Neurofilamento de cadena ligera (NfL) para neurodegeneración
3.4 Validación en cohortes poblacionales diversas
3.5 Retos preanalíticos, coste y cobertura sanitaria
4. PET amiloide y tau: trazadores, cuantificación e interpretación
5. Imagen de resonancia magnética avanzada y multimodal
5.1 Volumetría de subcampos hipocampales
5.2 RM funcional en estado de reposo y tarea
5.3 Imagen de susceptibilidad magnética (QSM) para hierro y mielina
5.4 Arterial spin labeling (ASL) para perfusión
5.5 Radiómica y machine learning en predicción de conversión
6. Evaluación neuropsicológica cultural y lingüísticamente adaptada
6.1 Sesgos en las pruebas clásicas y baremos desactualizados
6.2 Instrumentos validados para poblaciones indígenas y migrantes
6.3 Evaluación digitalizada y tele-neuropsicología
6.4 Dominios afectados precozmente: memoria episódica, funciones ejecutivas
6.5 Baterías breves para screening poblacional con alta sensibilidad
7. Electroencefalografía (EEG) y magnetoencefalografía (MEG)
7.1 Disminución de la potencia alfa y aumento de la actividad theta
7.2 Conectividad funcional y teoría de grafos en MEG
7.3 Potenciales evocados en demencia incipiente
7.4 Dispositivos portátiles para monitorización longitudinal
7.5 Integración de EEG con biomarcadores sanguíneos
8. Diagnóstico de patología mixta en vida
8.1 Combinación de biomarcadores vasculares, amiloide y tau
8.2 Puntuaciones de riesgo multimodal: CAIDE, ANU-ADRI
8.3 Paneles de biomarcadores múltiples en plasma
8.4 Aprendizaje automático para fenotipado de precisión
8.5 Impacto en la selección para ensayos clínicos preventivos
9. Screening poblacional: evidencia, ética y factibilidad
9.1 Criterios de Wilson y Jungner aplicados al Alzheimer preclínico
9.2 Experiencias piloto en atención primaria
9.3 Aceptabilidad, ansiedad y derecho a no saber
9.4 Coste-efectividad y priorización de recursos
9.5 Hoja de ruta para la implementación escalonada
10. Integración de IA explicable en el diagnóstico precoz
10.1 Redes neuronales convolucionales en neuroimagen
10.2 Procesamiento del lenguaje natural en muestras de habla y escritura
10.3 Algoritmos multimodales que integran genética, imagen y clínica
10.4 Explicabilidad (XAI) y confianza clínica
10.5 Regulación y validación externa prospectiva

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PARTE V: EJERCICIO FÍSICO Y NEUROPLASTICIDAD

Resumen ejecutivo: El ejercicio como la intervención más robusta para promover la neuroplasticidad. Desde los mecanismos moleculares (BDNF, miocinas) hasta protocolos personalizados para poblaciones especiales (fragilidad, sarcopenia). Integra el sedentarismo como factor de riesgo independiente.

Capítulos:

1. BDNF y otras neurotrofinas inducidas por el ejercicio
2. Miocinas y comunicación músculo-cerebro (irisina, catepsina B)
3. Ejercicio aeróbico, resistencia y flexibilidad: dosis-respuesta
3.1 Intensidad, frecuencia y tipo óptimos para la cognición
3.2 HIIT vs. entrenamiento continuo moderado
3.3 Entrenamiento de fuerza y sarcopenia cerebral
3.4 Yoga y tai chi: equilibrio, atención y prevención de caídas
3.5 Periodización del entrenamiento en adultos mayores
4. Neurogénesis hipocampal adulta en humanos: evidencia actualizada
5. Flujo sanguíneo cerebral, angiogénesis y barrera hematoencefálica
6. Sedentarismo y comportamiento sedentario prolongado
6.1 Definición y medición objetiva con acelerometría
6.2 Mecanismos: reducción del BDNF circulante y disfunción endotelial
6.3 Estrategias para romper el sedentarismo en el trabajo y el hogar
6.4 Interacción con el sueño y la actividad física
6.5 Políticas de “pausas activas” y diseño urbano
7. Danza, deportes de coordinación y actividades motrices complejas
8. Prescripción de ejercicio personalizada: del laboratorio a la vida real
8.1 Evaluación inicial: capacidad funcional, genotipo APOE, comorbilidades
8.2 Herramientas digitales de prescripción y monitoreo (wearables)
8.3 Adaptación para fragilidad, obesidad sarcopénica y multimorbilidad
8.4 Motivación y adherencia: behavior change techniques
8.5 Ejemplo de receta de ejercicio integrada en historia clínica electrónica
9. Ejercicio en personas con deterioro cognitivo leve y demencia inicial
9.1 Efectos sobre la cognición, conducta y calidad de vida
9.2 Seguridad, supervisión y adaptación de los programas
9.3 Ejercicio como coadyuvante a terapias farmacológicas
9.4 Implementación en centros de día y residencias
9.5 Evidencia de ensayos aleatorizados (EXERT, ADEX)
10. Ejercicio combinado con estimulación cognitiva y social
10.1 Sinergia del triple componente: “exergames”
10.2 Plataformas de realidad virtual inmersiva
10.3 Programas comunitarios intergeneracionales
10.4 Coste-efectividad del ejercicio grupal supervisado
10.5 Recomendaciones para políticas deportivas y de envejecimiento activo

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PARTE VI: NUTRICIÓN DE PRECISIÓN PARA LA SALUD CEREBRAL

Resumen ejecutivo: Evidencia sobre patrones dietéticos, compuestos bioactivos, microbiota intestinal, y el manejo de disruptores metabólicos (alcohol, edulcorantes, procesados). Aborda la cronobiología de la alimentación y propone un protocolo nutricional integrado.

Capítulos:

1. Dieta MIND y otras aproximaciones dietéticas basadas en evidencia
1.1 Dieta MIND: componentes y evidencia de los estudios MAPLE y U.S. cohorts
1.2 Dieta mediterránea y suplementos con aceite de oliva y frutos secos (PREDIMED)
1.3 Dieta DASH y control de hipertensión
1.4 Comparación y sinergia: ¿por qué MIND supera a sus predecesoras?
1.5 Adaptaciones culturales (Asia, América Latina, África) de la dieta neuroprotectora
2. Ácidos grasos omega-3 y fosfolípidos de membrana
3. Polifenoles, flavonoides y compuestos bioactivos
3.1 Antocianinas de frutos rojos y señalización neuronal
3.2 Resveratrol, curcumina y biodisponibilidad cerebral
3.3 Cacao, té verde y café: dosis y ventanas de consumo
3.4 Extractos estandarizados: ¿suplemento o alimento?
3.5 Interacción con el microbioma para formar metabolitos activos
4. Vitaminas del grupo B, colina y metabolismo de un carbono
4.1 Homocisteína como factor de riesgo modificable (ensayo VITACOG)
4.2 Folato, B12 y B6 en la prevención de atrofia cerebral
4.3 Colina y síntesis de acetilcolina
4.4 Fuentes dietéticas y suplementación selectiva
4.5 Controversias: población general vs. subgrupos deficitarios
5. Vitamina D, calcio y señalización neuroprotectora
6. Microbioma intestinal y eje intestino-cerebro
6.1 Disbiosis en Alzheimer: firmas microbianas emergentes
6.2 Metabolitos bacterianos (AGCC, TMAO) y permeabilidad intestinal
6.3 Probióticos y prebióticos: evidencia de ensayos clínicos (AlzBiom)
6.4 Trasplante fecal en modelos animales de Alzheimer
6.5 Dieta personalizada según microbioma
7. Dieta cetogénica, cetonas exógenas y combustible alternativo
7.1 Mecanismos: bypass del hipometabolismo de glucosa
7.2 Evidencia en deterioro cognitivo leve y Alzheimer
7.3 Suplementos de triglicéridos de cadena media
7.4 Seguridad a largo plazo, perfil lipídico y adherencia
7.5 Estrategias combinadas con ayuno intermitente
8. Alimentos ultraprocesados, edulcorantes y aditivos
8.1 Mecanismos de daño: inflamación, disbiosis y resistencia a insulina
8.2 Evidencia epidemiológica de asociación con deterioro cognitivo
8.3 Edulcorantes no calóricos: sacarina, sucralosa y eje microbiota-cerebro
8.4 Política alimentaria: etiquetado frontal y regulación de publicidad
8.5 Hacia una definición operativa de “alimento neuroprotector”
9. Hierbas, especias y medicina tradicional basada en evidencia
9.1 Ginkgo biloba: metaanálisis y evolución de la evidencia
9.2 Bacopa monnieri, ashwagandha y adaptógenos
9.3 Medicina tradicional china: patrones de síndromes y posibles mecanismos
9.4 Precauciones: interacciones farmacológicas y hepatotoxicidad
9.5 Criterios para integrar la medicina complementaria en guías clínicas
10. Protocolo nutricional de precisión y cronobiología alimentaria
10.1 Integración de todos los componentes en un plan personalizado
10.2 Crononutrición: horarios de ingesta, ayuno nocturno y ritmos circadianos
10.3 Alimentación en turnos laborales y jet lag crónico
10.4 Herramientas digitales de seguimiento nutricional
10.5 Recomendaciones para instituciones y servicios de alimentación colectiva

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PARTE VII: SUEÑO, ESTRÉS Y BIENESTAR EMOCIONAL

Resumen ejecutivo: Sueño como pilar no negociable de la limpieza cerebral, gestión del estrés crónico, trastornos del estado de ánimo como factores de riesgo modificables, y el papel del propósito vital y las relaciones sociales en la resiliencia.

Capítulos:

1. Arquitectura del sueño y limpieza glinfática nocturna
1.1 Ondas lentas y sincronización del flujo de LCR
1.2 Sueño REM, acetilcolina y consolidación de memoria
1.3 Acuaporina-4 y drenaje de amiloide durante el sueño
1.4 Privación de sueño en laboratorio: amiloide y tau en LCR
1.5 Recomendaciones de duración y calidad del sueño para la prevención
2. Apnea obstructiva del sueño y riesgo de demencia
2.1 Hipoxia intermitente, estrés oxidativo y disfunción endotelial
2.2 Fragmentación del sueño y reducción del sueño profundo
2.3 CPAP y mejora cognitiva: evidencia de ensayos clínicos
2.4 Cribado de apnea en atención primaria para prevención de demencia
2.5 Apnea en mujeres: presentación atípica e infradiagnóstico
3. Insomnio crónico, latencia de sueño y envejecimiento
3.1 Hiperactivación cortical y riesgo de deterioro cognitivo
3.2 Terapia cognitivo-conductual para insomnio (TCC-I) en adultos mayores
3.3 Fármacos hipnóticos: benzodiacepinas, Z-drugs y anticolinérgicos
3.4 Higiene del sueño y cronoterapia
3.5 Dispositivos de monitorización y coaching digital del sueño
4. Estrés crónico, cortisol y atrofia hipocampal
4.1 Eje HHA (hipotálamo-hipófisis-adrenal) desregulado en Alzheimer
4.2 Cortisol salival y capilar como biomarcador acumulativo
4.3 Mecanismos: reducción de BDNF, neurogénesis y potenciación a largo plazo
4.4 Estrés laboral, burnout y riesgo de demencia
4.5 Técnicas de reducción de estrés basadas en evidencia
5. Meditación, mindfulness y neuroplasticidad contemplativa
5.1 Cambios estructurales en RM: hipocampo, corteza prefrontal, amígdala
5.2 Efectos sobre la atención, la regulación emocional y la memoria
5.3 Programas estandarizados (MBSR, MBCT) en adultos mayores
5.4 Mecanismos: reducción de cortisol, aumento de telomerasa
5.5 Implementación en sistemas de salud y escuelas
6. Depresión y demencia: una relación bidireccional
6.1 Depresión como pródromo y factor de riesgo independiente
6.2 Tratamiento antidepresivo y riesgo de demencia: metaanálisis
6.3 Inflamación y acortamiento telomérico como vía común
6.4 Prevención de la depresión en el envejecimiento
6.5 Colaboración entre psiquiatría y neurología preventiva
7. Ansiedad, neuroticismo y envejecimiento patológico
7.1 Ansiedad y acumulación de amiloide en regiones límbicas
7.2 Personalidad y riesgo de demencia: los “Big Five”
7.3 Intervenciones para el manejo de la ansiedad en adultos mayores
7.4 Conexión con el sueño y los ritmos circadianos
7.5 Terapias psicológicas breves adaptadas a la tercera edad
8. Propósito vital, ikigai y sentido de coherencia
8.1 Evidencia del Rush Memory and Aging Project
8.2 Mecanismos protectores: menor inflamación y mayor actividad física
8.3 Intervenciones para cultivar propósito en la jubilación
8.4 Programas intergeneracionales y voluntariado estructurado
8.5 Evaluación del propósito vital como signo vital de salud cerebral
9. Relaciones sociales, intimidad y salud cerebral
9.1 Calidad vs. cantidad de las relaciones: el papel del apoyo percibido
9.2 Matrimonio, viudez y cognición
9.3 Mascotas y terapia asistida con animales
9.4 Comunidades de cohousing y viviendas colaborativas para mayores
9.5 Intervenciones contra la soledad con resultados en cognición
10. Ritmos circadianos, cronodisrupción y neurodegeneración
10.1 Reloj molecular (genes CLOCK, BMAL1) en el cerebro
10.2 Trabajo por turnos y riesgo de deterioro cognitivo
10.3 Exposición a luz azul, melatonina y sincronización
10.4 Ritmos de actividad-reposo medidos con actigrafía
10.5 Estrategias de cronohigiene y entornos lumínicos adaptados

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PARTE VIII: FARMACOLOGÍA Y TERAPIAS MODIFICADORAS DE ENFERMEDAD

Resumen ejecutivo: De los anticuerpos anti-amiloide a las terapias anti-tau, pasando por fármacos reposicionados (GLP-1, metformina), neuroinflamación, terapia génica y el papel de la inteligencia artificial en el descubrimiento de fármacos.

Capítulos:

1. Anticuerpos anti-amiloide: aducanumab, lecanemab, donanemab y siguientes
1.1 Diseño de ensayos clínicos y endpoints (CDR-SB, ADAS-Cog)
1.2 Eficacia clínica: magnitud del efecto y significado práctico
1.3 ARIA (anomalías de imagen relacionadas con amiloide): manejo y seguridad
1.4 Selección de pacientes según biomarcadores y estadio
1.5 Coste, acceso y equidad global
2. Inmunoterapias anti-tau y vacunas
2.1 Anticuerpos dirigidos a epítopos de tau extracelular
2.2 Oligonucleótidos antisentido para reducir la producción de tau
2.3 Vacunas activas: lecciones de los ensayos AADvac1
2.4 Biomarcadores de respuesta a terapia anti-tau
2.5 Combinación con anti-amiloide: ¿sinergia o redundancia?
3. Moduladores de la neuroinflamación
3.1 Inhibidores de TREM2 y otras dianas microgliales
3.2 Fármacos que restauran la función astrocítica
3.3 Antiinflamatorios no esteroideos en prevención: evolución de la evidencia
3.4 Terapias dirigidas a la vía del complemento
3.5 Retos de la inmunomodulación crónica en el cerebro
4. Fármacos metabólicos reposicionados: GLP-1, metformina y otros
4.1 Agonistas del receptor de GLP-1 (semaglutida, liraglutida): ensayos en marcha
4.2 Metformina: AMPK, autofagia y neuroprotección (ensayo TAME)
4.3 Estatinas, antihipertensivos y ARA-II: ¿neuroprotección pleiotrópica?
4.4 Fármacos para la diabetes y su efecto diferencial en el cerebro
4.5 Aprendiendo de la farmacoepidemiología: biobancos y real-world evidence
5. Estimulación cerebral no invasiva e invasiva
5.1 Estimulación magnética transcraneal (TMS) repetitiva y memoria
5.2 Estimulación transcraneal con corriente directa (tDCS) en red por defecto
5.3 Estimulación profunda del fórnix y núcleo basal
5.4 Ultrasonido focalizado guiado por RM (FUS) para abrir la barrera hematoencefálica
5.5 Seguridad, protocolos y selección de respondedores
6. Terapia génica y edición genética
6.1 Terapia génica con AAV para APOE2 protectora
6.2 CRISPR-Cas9 en modelos animales: edición de APP y PSEN1
6.3 Edición epigenética: silenciar APOE4 sin cambiar la secuencia
6.4 Ética de la modificación genética en prevención primaria
6.5 Barreras regulatorias y de vector
7. Moduladores de la autofagia y la proteostasis
7.1 Rapamicina y análogos: inhibición de mTOR y longevidad cognitiva
7.2 Espermidina, restricción calórica y ayuno intermitente
7.3 Chaperonas farmacológicas para tau y amiloide
7.4 Sistema ubiquitina-proteasoma como diana
7.5 Ensayos clínicos en marcha y biomarcadores de autofagia
8. Probióticos, prebióticos y psicobióticos
8.1 Definición de psicobiótico: microorganismos con efecto cognitivo
8.2 Cepas específicas (Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium longum)
8.3 Mecanismos: neurotransmisores, AGCC, barrera intestinal
8.4 Combinación con dieta y ejercicio en ensayos multidominio
8.5 Regulación como suplemento alimenticio vs. fármaco
9. Descubrimiento de fármacos con inteligencia artificial
9.1 Redes generativas antagónicas (GANs) para diseño de novo
9.2 Drug repurposing guiado por grafos de conocimiento biomédico
9.3 Plataformas de cribado virtual y organoides en chip
9.4 Predicción de seguridad y farmacocinética con deep learning
9.5 Nuevos candidatos surgidos de la IA y su pipeline traslacional
10. Polifarmacia racional y medicina de precisión farmacológica
10.1 Interacciones farmacológicas en el adulto mayor frágil
10.2 Desprescripción de fármacos anticolinérgicos y sedantes
10.3 Cómo integrar la carga anticolinérgica en la evaluación de riesgo
10.4 Sistemas de soporte a la decisión clínica para prescripción segura
10.5 Hacia un “polipíldora neuroprotectora”: evidencia y factibilidad

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PARTE IX: PROGRAMAS DE INTERVENCIÓN MULTIDOMINIO E IMPLEMENTACIÓN POBLACIONAL

Resumen ejecutivo: Enfoque en los grandes ensayos (FINGER, MAPT, ACTIVE) y su adaptación a sistemas de salud pública. Diseño personalizado, cambio de comportamiento, barreras culturales, coste-efectividad y equidad en la implementación.

Capítulos:

1. El ensayo FINGER y la red mundial FINGER
1.1 Diseño original: dieta, ejercicio, cognición y control vascular
1.2 Resultados primarios y secundarios a 2, 5 y 7 años
1.3 Adaptaciones culturales (EE. UU., China, Singapur, Latinoamérica)
1.4 Lecciones aprendidas para la implementación a escala
1.5 FINGER 2.0: innovaciones digitales y biomarcadores
2. Ensayos MAPT y ACTIVE: comparación y lecciones
2.1 MAPT: omega-3 y programa multidominio en Francia
2.2 ACTIVE: entrenamiento cognitivo a largo plazo en EE. UU.
2.3 Análisis de subgrupos: ¿quién se beneficia más?
2.4 Diferencias metodológicas y su impacto en la comparabilidad
2.5 Lecciones para el diseño de futuros ensayos de prevención
3. Diseño y personalización de intervenciones con IA
3.1 Algoritmos de asignación de componentes según perfil de riesgo
3.2 Plataformas digitales de entrega y monitorización continua
3.3 Adaptación dinámica basada en la respuesta individual
3.4 Integración de datos de wearables y encuestas ecológicas
3.5 Privacidad, propiedad de los datos y gobernanza algorítmica
4. Sinergia de dominios: ¿por qué el todo es más que la suma?
4.1 Evidencia de interacciones ejercicio-nutrición-cognición
4.2 Mecanismos sinérgicos: BDNF, inflamación, neurogénesis
4.3 Cómo medir la sinergia en ensayos factoriales
4.4 Diseño de intervenciones optimizadas por economía de recursos
4.5 Programas de “receta social” y prescripción comunitaria
5. Ciencia del cambio de comportamiento aplicada a la prevención
5.1 Modelo COM-B y Behavior Change Wheel
5.2 Técnicas efectivas: establecimiento de metas, automonitorización, apoyo social
5.3 Nudging y arquitectura de decisiones en entornos cotidianos
5.4 Intervenciones breves en atención primaria: modelo de los “5 As”
5.5 Capacitación de profesionales de salud en consejo motivacional
6. Intervención grupal, comunitaria y prescripción social
6.1 Eficacia de los programas grupales vs. individuales
6.2 Clubes de cerebro, cafés de memoria y universidades para mayores
6.3 Vinculación con activos comunitarios (bibliotecas, parques, huertos)
6.4 El papel del tercer sector y el voluntariado corporativo
6.5 Evaluación de impacto comunitario en salud cerebral
7. Barreras socioculturales, lingüísticas y geográficas
7.1 Adaptación de materiales a minorías étnicas y lingüísticas
7.2 Acceso rural y telesalud: brecha digital y soluciones offline
7.3 Creencias sobre envejecimiento y estigma de la demencia
7.4 Estrategias de co-diseño con las comunidades destinatarias
7.5 Equidad en el reclutamiento y retención en programas preventivos
8. Tecnología digital para la entrega escalable de intervenciones
8.1 Aplicaciones móviles validadas en estudios clínicos
8.2 Chatbots de apoyo motivacional y recordatorios
8.3 Realidad virtual para ejercicio, cognición y socialización
8.4 Monitoreo remoto pasivo con sensores domésticos
8.5 Plataformas de gamificación y competición social saludable
9. Coste-efectividad y modelización económica de la prevención
9.1 Metodologías de evaluación económica en prevención de demencia
9.2 Modelos de Markov y microsimulación de trayectorias de enfermedad
9.3 Retorno social de la inversión (SROI)
9.4 Casos de negocio para sistemas de salud y aseguradoras
9.5 Priorización de intervenciones en contextos de recursos limitados
10. Implementación en sistemas públicos de salud: del piloto a la cobertura universal
10.1 Estrategias de implementation science adaptadas a la prevención
10.2 Integración en la cartera de servicios de atención primaria
10.3 Financiación sostenible, indicadores de calidad y pago por resultados
10.4 Experiencias pioneras: Escocia, Países Bajos, Japón
10.5 Hoja de ruta para la cobertura universal de la prevención de demencias en 2040

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PARTE X: NEUROEDUCACIÓN Y ESTIMULACIÓN COGNITIVA EN LA ERA DIGITAL

Resumen ejecutivo: Intervenciones educativas y de estimulación cognitiva clásicas y digitales. El papel emergente de la inteligencia artificial generativa y los modelos de lenguaje como herramientas de entrenamiento cognitivo, con precaución sobre la brecha digital y la validación científica.

Capítulos:

1. Neurobiología del aprendizaje adulto y la plasticidad sináptica
1.1 Potenciación a largo plazo y depotenciación en el cerebro envejecido
1.2 Aprendizaje de nuevas habilidades y crecimiento de materia gris
1.3 Periodos sensibles en la edad adulta: reapertura con manipulaciones ambientales
1.4 Diferencias individuales en la capacidad de aprendizaje y reserva
1.5 Implicaciones para el diseño de programas educativos para mayores
2. Entrenamiento cognitivo clásico: evidencia y limitaciones
2.1 Dominios: memoria, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas
2.2 Transferencia cercana y lejana: el problema de la generalización
2.3 Ensayos clínicos (ACTIVE, IMPACT) y metaanálisis
2.4 Efecto sobre la incidencia de demencia: resultados a largo plazo
2.5 Programas comerciales: cómo evaluar las afirmaciones de eficacia
3. Aprendizaje de idiomas y reserva semántica
3.1 Bilingüismo y retraso diagnóstico: actualización de metaanálisis
3.2 Aprender un nuevo idioma en la tercera edad: ensayos piloto
3.3 Mecanismos: densidad de sustancia blanca y control inhibitorio
3.4 Programas intergeneracionales de intercambio lingüístico
3.5 Aplicaciones de aprendizaje de idiomas gamificadas
4. Pensamiento crítico, creatividad y resolución de problemas
4.1 Arte, escritura y producción creativa como estimulación cognitiva
4.2 Filosofía y debate socrático en grupos de mayores
4.3 Juegos de mesa modernos, rol y estrategia compleja
4.4 Efectos sobre la reserva cognitiva y el bienestar emocional
4.5 Diseño de talleres de creatividad para prevención de demencia
5. Música, escucha activa y práctica instrumental
5.1 Escucha activa y conectividad de la red por defecto
5.2 Aprender a tocar un instrumento en la vejez: neuroplasticidad
5.3 Musicoterapia en deterioro cognitivo leve
5.4 Coros comunitarios como intervención social y cognitiva
5.5 Interfaces cerebro-ordenador musicales para personas con limitaciones
6. Entornos virtuales inmersivos y realidad extendida (XR)
6.1 Realidad virtual para memoria espacial y reminiscencia
6.2 Realidad aumentada para entrenamiento en actividades de la vida diaria
6.3 Socialización en mundos virtuales: ¿nuevas redes de apoyo?
6.4 Ciberenfermedad y aceptabilidad en adultos mayores
6.5 Directrices de diseño inclusivo y accesible
7. Juegos serios y gamificación para la salud cerebral
7.1 Principios de gamificación que promueven adherencia
7.2 Evidencia de eficacia en funciones ejecutivas y memoria de trabajo
7.3 Personalización adaptativa de la dificultad
7.4 Comparación con entrenamiento cognitivo no gamificado
7.5 Certificación de “juegos para el cerebro” por agencias reguladoras
8. Inteligencia artificial generativa como herramienta de neuroeducación
8.1 Modelos de lenguaje de gran escala (LLMs): capacidades y limitaciones
8.2 Diseño de prompts para estimular el razonamiento y la memoria autobiográfica
8.3 Aprendizaje dialógico con IA: andamiaje y zona de desarrollo próximo
8.4 Evidencia preliminar: estudios de factibilidad en adultos mayores
8.5 Riesgos: alucinaciones de la IA, dependencia y desinformación
9. Metacognición, monitorización y compensación
9.1 Conciencia de los propios déficits y estrategias compensatorias
9.2 Entrenamiento metacognitivo en deterioro cognitivo leve
9.3 Uso de tecnologías de asistencia cognitiva (recordatorios, GPS)
9.4 Planificación anticipada de decisiones y directivas
9.5 El papel de la familia y los cuidadores en el andamiaje metacognitivo
10. Brecha digital, equidad y alfabetización tecnológica
10.1 Desigualdades en acceso a dispositivos y conectividad en la tercera edad
10.2 Estrategias de inclusión digital: préstamo de dispositivos, hotspots comunitarios
10.3 Diseño universal y usabilidad para personas con deterioro sensorial o cognitivo
10.4 Formación de formadores: jóvenes tutores digitales intergeneracionales
10.5 Políticas públicas para una transición digital justa en el envejecimiento

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PARTE XI: ÉTICA, EQUIDAD Y POLÍTICAS PÚBLICAS EN PREVENCIÓN DE DEMENCIAS

Resumen ejecutivo: Dimensión ausente en la mayoría de los textos neurocientíficos. Aborda el derecho a no saber, el sobrediagnóstico, la estigmatización, la justicia distributiva, y propone un marco ético para la prevención personalizada y las políticas poblacionales.

Capítulos:

1. Diagnóstico preclínico: derecho a saber, derecho a no saber
1.1 Implicaciones psicológicas de conocer el estado amiloide en asintomáticos
1.2 Consentimiento informado para biomarcadores: más allá del papel
1.3 Comunicación del riesgo: formatos visuales, numéricos y narrativos
1.4 Recomendaciones de la Alzheimer’s Association y la ISTAART
1.5 Protocolos de acompañamiento psicológico pre- y post-resultados
2. Sobrediagnóstico y medicalización del envejecimiento
2.1 Definir la frontera entre envejecimiento saludable y patología silente
2.2 Riesgos de etiquetar a personas cognitivamente sanas
2.3 Consecuencias en seguros, empleo y autonomía
2.4 Movimientos sociales de personas con demencia y Nothing about us without us
2.5 Directrices para minimizar el sobrediagnóstico
3. Estigma, discriminación y derechos humanos
3.1 Estigma público y autoestigma en demencia
3.2 Discriminación laboral y en servicios financieros
3.3 Capacidad legal y toma de decisiones apoyada (Convención ONU)
3.4 Campañas de concienciación y Dementia Friends
3.5 Legislación antidiscriminatoria específica para deterioro cognitivo
4. Justicia distributiva y acceso a terapias de alto coste
4.1 Anticuerpos anti-amiloide: ¿medicamentos para unos pocos?
4.2 Criterios de priorización y riesgo de inequidad global
4.3 Licencias voluntarias, producción local y precios diferenciados
4.4 Responsabilidad de los sistemas públicos de salud
4.5 Modelos de financiación innovadores y solidaridad intergeneracional
5. Diversidad, representación y equidad en investigación
5.1 Infrarrepresentación de minorías étnicas en ensayos clínicos
5.2 Cómo el sesgo de selección afecta la validez externa
5.3 Estrategias de reclutamiento inclusivo y community-based participatory research
5.4 Ética de la investigación en países de renta baja
5.5 Financiación de investigación equitativa y descolonización del conocimiento
6. Neuroética de las tecnologías digitales y la inteligencia artificial
6.1 Privacidad de los datos cerebrales: neuroderechos
6.2 Sesgo algorítmico y discriminación por edad, género o etnia
6.3 Monitorización continua: ¿apoyo o vigilancia?
6.4 Consentimiento dinámico y retirada de datos en plataformas digitales
6.5 Hacia un marco regulador de la neurotecnología de consumo
7. Prevención a lo largo del curso vital y responsabilidad social
7.1 ¿Quién es responsable de prevenir? Individuo, comunidad o Estado
7.2 Políticas de salud pública estructurales: educación, urbanismo, fiscalidad
7.3 Protección de la infancia y salud cerebral futura
7.4 Derecho a un entorno saludable como derecho humano
7.5 Defensa del cerebro como bien común global
8. Planificación anticipada de decisiones y directivas de demencia
8.1 Documentos de voluntades anticipadas adaptados a la evolución de la demencia
8.2 Designación de apoyos y representantes legales
8.3 Decisiones sobre alimentación artificial, hospitalización y reanimación
8.4 Dilemas en la implementación: variabilidad cultural y legal
8.5 Formación de profesionales sanitarios en planificación compartida
9. Economía política de la prevención de demencia
9.1 Intereses comerciales en la industria farmacéutica, alimentaria y tecnológica
9.2 Conflictos de intereses en guías clínicas y financiación de la investigación
9.3 Transparencia y declaración de vínculos: estándares del manual
9.4 Movimientos de base y activismo en demencia
9.5 Hacia una gobernanza global independiente de la prevención de demencias
10. Propuesta de un pacto global por la salud cerebral
10.1 Lecciones de otros pactos globales (clima, VIH/SIDA)
10.2 Objetivos de desarrollo sostenible y demencia
10.3 Mecanismos de rendición de cuentas y financiación internacional
10.4 El papel de la OMS, el Banco Mundial y las fundaciones filantrópicas
10.5 Un llamamiento desde la Academia Global de Neurociencia Preventiva

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PARTE XII: EL FUTURO: HACIA UN MUNDO SIN DEMENCIA (2025-2050)

Resumen ejecutivo: Proyecciones fundamentadas en ciencia actual. Biomarcadores mínimamente invasivos, edición genética, medicina regenerativa, neurotecnología avanzada, inmunomodulación, prevención combinada universal y una agenda de hitos para erradicar la demencia como problema de salud pública.

Capítulos:

1. Biomarcadores mínimamente invasivos y predicción individualizada
1.1 Piel, lágrimas, saliva y aliento como matrices diagnósticas
1.2 Sensores portátiles de amiloide y tau
1.3 Gemelo digital del cerebro: integración de datos multiómicos
1.4 Predicción de trayectorias individuales con IA explicable
1.5 Autodiagnóstico controlado y telemedicina avanzada
2. Terapias de próxima generación más allá de amiloide y tau
3. Neurotecnología y estimulación cerebral personalizada
3.1 Interfaces cerebro-máquina para restaurar la memoria
3.2 Neuroprótesis cognitivas y redes neuronales artificiales híbridas
3.3 Estimulación adaptativa en bucle cerrado guiada por biomarcadores
3.4 Implantes mínimamente invasivos y nanodispositivos
3.5 Aspectos éticos y regulatorios del aumento cognitivo
4. Medicina regenerativa y rejuvenecimiento celular
4.1 Células madre pluripotentes inducidas para reemplazo neuronal
4.2 Factores de reprogramación parcial (Yamanaka) para revertir la edad epigenética
4.3 Terapia con exosomas y vesículas extracelulares
4.4 Bioimpresión 3D de tejido cerebral
4.5 Barreras científicas y éticas del rejuvenecimiento cerebral
5. Edición genética preventiva y embriónica
5.1 CRISPR-Cas9 en embriones: estado de la técnica y moratoria
5.2 Corrección de APOE4 a APOE2 en adultos: vectores y desafíos
5.3 Edición de genes de riesgo poligénico: ¿ciencia ficción?
5.4 Debate social y necesidad de un consenso internacional
5.5 Escenarios prospectivos y gobernanza anticipatoria
6. Inmunomodulación preventiva desde la infancia
6.1 Vacunas contra la demencia: más allá de amiloide y tau
6.2 Entrenamiento inmunitario innato y microbiota
6.3 Identificación de ventanas tempranas de intervención inmunológica
6.4 Riesgo de autoinmunidad y toxicidad a largo plazo
6.5 Programas de inmunovigilancia cerebral a lo largo de la vida
7. Prevención combinada universal: un enfoque ecosistémico
7.1 Combinación de intervenciones farmacológicas, estilo de vida y sociales
7.2 Entornos construidos que promueven salud cerebral por defecto
7.3 Políticas multisectoriales: urbanismo, educación, alimentación, trabajo
7.4 El modelo de eliminación de enfermedades aplicado a la demencia
7.5 Simulaciones del impacto de la prevención combinada a nivel global
8. El papel de la inteligencia artificial general en la investigación
8.1 Simulación de la biología del envejecimiento con IA
8.2 Diseño automático de ensayos clínicos adaptativos
8.3 Descubrimiento de nuevas dianas y fármacos por IA
8.4 Aceleración del traslado a la práctica clínica
8.5 Gobernanza y supervisión humana de la IA en neurociencia
9. El movimiento global por la salud cerebral
9.1 De la concienciación a la acción ciudadana
9.2 Organizaciones de la sociedad civil y alianzas público-privadas
9.3 Educación en salud cerebral desde la escuela primaria
9.4 Hitos y métricas de progreso hacia 2050
9.5 Un manifiesto por el derecho a un envejecimiento cerebral saludable
10. Epílogo: La agenda 2025-2050 de la Academia Global de Neurociencia Preventiva
10.1 Compromisos de investigación prioritarios
10.2 Recomendaciones finales para gobiernos, industria y ciudadanía
10.3 Un llamado a la acción intergeneracional
10.4 Legado de 50 años de investigación y proyección al futuro
10.5 Última reflexión: la prevención de la demencia como conquista de la humanidad

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APÉNDICES Y ECOSISTEMA DIGITAL

Apéndice A. Meta-análisis de referencia y tablas resumen de los principales estudios longitudinales (Framingham, Rush, FINGER, MAPT, ACTIVE, WHICAP, etc.) con forest plots actualizados.

Apéndice B. Glosario unificado de modelos animales, organoides y biomarcadores.

Apéndice C. Guías de práctica clínica integradas: recomendaciones GRADE al final de cada parte, consolidadas aquí para consulta rápida.

Apéndice D. Directorio del Consejo Científico Internacional y de los autores por capítulo, con declaración de intereses.

Apéndice E. Índice temático exhaustivo (versión impresa) y buscador semántico en la plataforma digital.

Plataforma digital viva (acceso suscripción institucional o abierta en países de renta baja):

· Contenido completo actualizado anualmente por el Comité Editorial Permanente.
· Hipervínculos entre capítulos y a las referencias originales.
· Vídeos de autores explicando conceptos clave, animaciones 3D de mecanismos moleculares, atlas interactivos de neuroimagen.
· Simulador de riesgo personalizado (basado en el CAIDE y nuevos scores multiómicos).
· Foro supervisado para la comunidad científica.
· Módulo de formación continuada acreditada para profesionales.

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Gobernanza de la Obra

Editor Jefe: Dr. Javier Mendoza, PhD (Harvard Medical School)
Consejo Científico Internacional (selección):

· Neurobiología: Bart De Strooper, Rudolph Tanzi, Tara Spires-Jones
· Epidemiología y salud pública: Gill Livingston, Miia Kivipelto, Adesola Ogunniyi
· Biomarcadores: Clifford Jack, Kaj Blennow, Suzanne Schindler
· Ejercicio y cerebro: Kirk Erickson, Laura Baker, Art Kramer
· Nutrición y microbiota: Martha Clare Morris † (in memoriam), Christophe Layé, Miguel Martínez-González
· Sueño y ritmos circadianos: Matthew Walker, Adam Spira, Kristine Yaffe
· Farmacología: Dennis Selkoe, Eric Siemers, Reisa Sperling
· Ética y determinantes sociales: Jason Karlawish, Jennifer Manly, Naaheed Mukadam
· IA y neurotecnología: John Tsotsos, Aldo Faisal, Judy Illes

Comité de Revisión Ética independiente (5 miembros, sin conflicto de interés con la industria farmacéutica o tecnológica).

Financiación: Fundaciones filantrópicas, agencias gubernamentales de investigación, y cuotas de suscripción de la plataforma digital; excluida financiación directa de la industria para garantizar independencia.

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Esta estructura transforma el andamiaje original en el Manual Integral de Prevención de Demencias que la comunidad neurocientífica global necesita: riguroso en la evidencia, ambicioso en su alcance transdisciplinar, comprometido con la equidad, éticamente responsable y diseñado para evolucionar con la ciencia durante la próxima década. La obra no solo describe el estado del arte, sino que propone una agenda y un llamado a la acción para hacer realidad un mundo sin demencia.

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